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Hallan el “c√≥digo postal” del c√°ncer que decide el destino de las met√°stasis
Publicado por: Agencia SINC
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Más de 50 científicos de siete países firman uno de los mayores avances en oncología desde hace más de un siglo. Han descubierto que los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de convertir a otros órganos en lugares acogedores para las células cancerosas. Además, estos destacamentos del tumor llevan etiquetas que definen cuál será su próxima víctima. El hallazgo es clave para interceptar el proceso metastásico.

Entender por qu√© un tumor genera met√°stasis en unos √≥rganos y no en otros es una de las mayores aspiraciones de la oncolog√≠a, y tambi√©n una de las m√°s antiguas. Hace 126 a√Īos el m√©dico brit√°nico Stephen Paget formul√≥ su teor√≠a de semilla y sustrato, que defiende que la met√°stasis necesita c√©lulas tumorales ‚ÄĒsemillas‚ÄĒ que se dispersan, pero adem√°s un ambiente acogedor ‚ÄĒun sustrato f√©rtil‚ÄĒ en el √≥rgano de destino. Sin embargo, desde entonces ‚Äúel progreso para decodificar los mecanismos que dirigen la met√°stasis a √≥rganos espec√≠ficos ha sido insuficiente‚ÄĚ, escriben en Nature los autores del trabajo.

En los √ļltimos a√Īos H√©ctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Met√°stasis del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncol√≥gicas), ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell Medical College, y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una teor√≠a que se apoya en la teor√≠a de semilla y sustrato de Paget, y la ampl√≠a.

Ayuko Hoshino y Bruno Costa-Silva, primeros coautores en esta publicaci√≥n, han recopilado, junto con Peinado y Lyden, indicios de que los tumores emiten millones de ves√≠culas cargadas con una representaci√≥n de sus prote√≠nas y su contenido gen√©tico, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o destacamentos, y son estos exosomas los que se ocupan de que los √≥rganos de destino est√©n preparados para acoger las c√©lulas tumorales. En concreto, los exosomas desencadenan en el √≥rgano de destino la respuesta molecular necesaria ‚ÄĒinflamaci√≥n y vascularizaci√≥n‚ÄĒ para acoger las c√©lulas tumorales, de forma que cuando estas lleguen puedan proliferar.

‚ÄúEste mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formaci√≥n de nichos metast√°sicos‚ÄĚ, explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formaci√≥n de las met√°stasis.

Pero los investigadores quisieron ir m√°s all√°. Sab√≠an que de los millones de exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y adem√°s no lo hacen en un √≥rgano al azar, sino en algunos m√°s que en otros. ¬ŅPor qu√©? ¬ŅPod√≠a ser que los exosomas, los destacamentos del tumor, llevaran etiquetas moleculares que de alguna manera los dirigieran a √≥rganos espec√≠ficos?

El investigador Héctor Peinado en su laboratorio. /CNIO

El investigador Héctor Peinado en su laboratorio. /CNIO

Etiquetas de destino

Para investigar la hip√≥tesis los autores escogieron varias l√≠neas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de los que se sabe que algunos metastatizan a √≥rganos concretos ‚ÄĒpulm√≥n, h√≠gado, cerebro o hueso‚ÄĒ. Analizaron las prote√≠nas de sus exosomas ‚ÄĒcasi un millar de prote√≠nas‚ÄĒ en busca de las que podr√≠an cumplir esa funci√≥n de c√≥digo postal.

Pusieron el foco en una familia de proteínas llamadas integrinas, porque están en la membrana de los exosomas, donde teóricamente debería estar una etiqueta de destino. Y fue una buena estrategia. De entre un millar de proteínas encontraron que, efectivamente, hay combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasis en hígado.

Como se√Īala Peinado, ‚Äúhemos determinado que existe una combinaci√≥n de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formaci√≥n de nichos metast√°sicos en √≥rganos concretos, espec√≠ficamente en pulm√≥n e h√≠gado.

‚ÄúNuestros resultados proponen que existe una especie de c√≥digo postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a √≥rganos concretos y acumularse donde se va a producir la met√°stasis‚ÄĚ, prosigue el investigador.

Si se enga√Īa a un tumor cambi√°ndole el c√≥digo de destino, colonizar√° el √≥rgano que le indiquemos. Esto se ha probado con c√©lulas tumorales que normalmente ir√≠an al hueso, y que tras la intervenci√≥n de los investigadores se dirigen al pulm√≥n. Estos datos apoyan que el sustrato es igual de importante que la semilla en el proceso metast√°sico.

Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la met√°stasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean integrinas espec√≠ficas en tumores que metastatizan a √≥rganos concretos ‚ÄĒpor ejemplo c√°ncer de mama a pulm√≥n y c√°ncer de p√°ncreas a h√≠gado‚ÄĒ se reduce la met√°stasis en esos √≥rganos.

Preparando el terreno

Adem√°s, los investigadores han descubierto las se√Īales moleculares que median la reacci√≥n del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas se√Īales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover se√Īales inflamatorias ‚ÄĒla inflamaci√≥n es un proceso que se asocia con el c√°ncer‚ÄĒ.

Estos resultados suponen la identificaci√≥n de posibles nuevas dianas farmacol√≥gicas, dice Peinado: ‚ÄúHemos definido un nuevo mecanismo de met√°stasis a √≥rganos concretos que implica a integrinas y prote√≠nas S100, que podr√≠an ser usadas como nuevas dianas antimetast√°sicas‚ÄĚ.

El trabajo se ha hecho con líneas celulares tumorales humanas y de ratón; con modelos preclínicos murinos; y con plasma de pacientes con cáncer.

Esto √ļltimo ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizando las integrinas de los exosomas se puede saber en qu√© organos podr√≠a haber met√°stasis.

‚ÄúNuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con c√°ncer de mama y p√°ncreas parece predecir el √≥rgano donde se va a producir la met√°stasis‚ÄĚ, dice Peinado. ‚ÄúPero estos datos han de validarse en cohortes mayores, y desarrollar test predictivos‚ÄĚ.

Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los investigadores, desde ampliar los estudios con pacientes para tratar de afinar el poder predictivo de las integrinas ‚ÄĒcon tecnolog√≠as espec√≠ficas de an√°lisis que a√ļn deben ser desarrolladas‚ÄĒ, hasta identificar otros c√≥digos postales que determinen la met√°stasis a cerebro o hueso.

No menos importante es la b√ļsqueda de nuevos f√°rmacos: ‚ÄúEn el futuro nos planteamos el desarrollo de mol√©culas para bloquear las combinaciones de integrinas espec√≠ficamente en el tejido tumoral‚ÄĚ, afirma Peinado.

Este trabajo es el resultado de una colaboraci√≥n internacional, multidisciplinar y multiinstitucional, que implica la obtenci√≥n de m√ļltiples modelos celulares, precl√≠nicos y muestras humanas. La b√ļsqueda de estos modelos se ha llevado a cabo durante los tres √ļltimos a√Īos y en ella han participado muchos equipos, lo que se refleja en el alto n√ļmero de firmantes.

El hallazgo ayudará a definir el mejor tratamiento para cada paciente y a vigilar la aparición de metástasis. Más a largo plazo, será esencial para interceptar los primeros estadíos de formación de las metástasis.

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