Un estudio publicado en la revista Science Advances reveló un mecanismo antes desconocido de la metformina en el cerebro. Recordemos que este es el fármaco más utilizado para tratar la diabetes tipo 2, ya que ayuda a controlar la producción de glucosa.
El hallazgo es notable porque, hasta ahora, se pensaba que la metformina actuaba principalmente en el hígado y el intestino. Sin embargo, hay un mecanismo clave para su acción que se produce directamente en el cerebro.
El Dr. Makoto Fukuda, investigador del Baylor College of Medicine y uno de los autores principales del estudio, explicó en un comunicado que “se acepta generalmente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al disminuir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han descubierto que actúa a través del intestino”. Sin embargo, el cerebro es “un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el organismo”, añadió.
Con esto en cuenta, Fukuda y su equipo investigaron si el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina y de qué manera. Así, descubrieron que, para reducir la glucosa en la sangre, la metformina —en dosis equivalentes a las utilizadas en la práctica clínica— necesita inhibir una proteína llamada Rap1, que se encuentra en una región específica del hipotálamo.
Un nuevo mecanismo de la metformina
El equipo identificó el grupo de neuronas implicadas en este mecanismo cerebral de la metformina: las SF1 del núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH), una región del cerebro que participa en el control del metabolismo.
“Descubrimos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente involucradas en la acción del fármaco”, puntualizó Fukuda. De hecho, al impedir que Rap1 respondiera a la metformina en esas neuronas, se anulaba gran parte del efecto del medicamento.
Con experimentos en ratones, comprobaron que, al eliminar la proteína Rap1 de las SF1, la metformina dejó de reducir la glucosa en sangre, mientras que otros medicamentos contra la diabetes siguieron siendo efectivos.
Esto sugiere que, en dosis equivalentes a las utilizadas en pacientes, la metformina depende de inhibir Rap1 para ejercer gran parte de su efecto sobre la glucosa.
En otro experimento, los científicos dejaron Rap1 normal, pero inyectaron la metformina directamente en el cerebro, encontrando que disminuyó la actividad de esa proteína y también la glucosa.
A partir de estos resultados, proponen que, en dosis mucho mayores, la metformina podría activar mecanismos adicionales en órganos periféricos como el hígado, sin depender de Rap1.
“Este descubrimiento cambia nuestra perspectiva sobre la metformina”, concluyó Fukuda. “No solo actúa en el hígado o el intestino, sino también en el cerebro. Descubrimos que, si bien el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos”, planteó.
Asimismo, este hallazgo puede aportar al desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes que actúen directamente en el cerebro. “Además, la metformina es conocida por otros beneficios para la salud, como la ralentización del envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma vía de señalización Rap1 cerebral es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro”, señaló.
Referencia:
Hsiao-Yun Lin y otros autores. Low-dose metformin requires brain Rap1 for itsantidiabetic action. Science Advances, 2025.
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